Hat man sich in den vergangenen Jahren mit dem Thema Doping beschäftigt, so musste man zwangsläufig auf diese Wirkstoffe aufmerksam werden: EPO, Meldonium, Wachstumshormone und natürlich Anabolika. Ganz im Sinne der Philosophie von Royal Sponsorship schauen wir einmal unter die Oberfläche und fragen uns: was sind dies für Wirkstoffe? Den Anfang dieser Beitragsreihe macht heute EPO.

Was ist EPO ?

Erythropoetin (EPO) ist ein körpereigenes Glycopeptidhormon, das die Bildung roter Blut­ellen (Erythrozyten) in den Stammzellen des Knochenmarks an­regt und in den Fibroplasten der Niere sowie den peritubulären Fibroplasten der Le­ber pro­du­ziert wird. EPO ist hauptvera­ntwortlich für die Aufrechterhaltung ei­ner konstanten Kon­zen­tra­tion an Erythrozyten im Blut. Die Erythrozyten bin­den in der Lunge Sauerstoff und trans­por­tieren die­sen zur Ver­sorgung der Zellen in sämtliche Körperregionen sowie die Musku­latur. Damit ist EPO ein zen­traler Bau­stein des physiologischen Regelkreises, der es ermöglicht, daß sämtliche Ge­­webe­­provinzen in allen Lebenslagen mit ausreichend Sauerstoff versorgt wer­den. Im Jahr 1987 kam das erste rekombinant hergestellte humane Erythro­poie­tin (rhEPO) in Europa auf den Markt, ein synthetisches Präparat, das die Bil­dung von Erythrozyten stimu­liert und da­durch die Sauer­­­­stoffaufnahmekapazität des Blutes erhöht.

Ursprünglich kam rhEPO im Jahr 1988 auf den Markt und war zur Applikation im unmittel­baren Zu­sammen­­­­hang von Krank­­heitsbildern mit Man­gel­zu­ständen an roten Blutkörperchen (so­ge­nann­­ten re­nalen Anä­mien), wie bspw. chronischen Nie­ren­erkrankungen und Krebs, ge­dacht. Die klas­sische Therapie der renalen Anämie bestand zuvor, d.h. vor dem Zeitalter von rhEPO, für diese Patienten oftmals aus zahlreichen Bluttrans­fu­sio­nen, weshalb sie dem Risiko der In­fi­zie­rung mit Hepatitis- oder ähnlichen Viren aus­gesetzt waren. Gerade Dialyse­pa­tien­­ten brach­te das damals neuartige Prä­pa­rat einen gewaltigen Zugewinn an Lebens­­qualität. Al­ter­­nativ zur Erythrozy­ten­transfusion ist rhEPO außerdem hoch­­dosiert als Antianämikum bei chro­­nischer Polyarthritis, AIDS, Tumoren und operativen Eingriffen wirksam. Auch wird die Mög­­lichkeit der zu­­sätz­lichen Stimulation der Erythropoese durch EPO-Therapien bei Eigen­blut­spendern mit intak­ter en­do­gener EPO-Produktion aus­­ge­­­­nutzt.

Wirtschaftsfaktor rhEPO

Die Marktsituation für rekombinant hergestelltes humanes Erythro­poie­tin kann wie folgt dargestellt werden: Als erstes be­traten die Firmen AMGEN (Pro­dukt­name in Deutschland: Epogen) und JANN­SEN-CYLAG (Erypo) mit einer syn­the­tischen rhEPO-Substanz namens Epoetin al­pha den Markt. Ein Jahr später kam BOEHRINGER MANNHEIM (seit 2002 ROCHE) mit seinem von ihm ent­wickel­ten Epo­etin beta (Neo­Recor­mon) hinzu. Schließ­lich entwickelte Amgen ein rhEPO, mit ver­än­der­ter Mole­kül­­struk­tur, die eine Verdreifachung der Wirk­dauer zur Folge hatte; diese Substanz firmiert seit 2001 un­ter dem Namen Dar­be­­poetin alpha (Aranesp). Trotz der verhältnismäßig überschaubaren An­zahl an Produkten, wird rhEPO auf dem glo­ba­len Markt für Arzneimittel mit ei­nem ge­­­schätzten Jahresumsatz von ca. 20 Mrd. US-Dollar zu den 10 wirtschaft­lich er­­folgreichsten Me­dikamenten ge­zählt. Mit den höchsten Marktanteil haen dabei sogenannte rhEPO-Nach­fol­ge­­pro­dukte, wie bspw. das von HOFFMANN–LA ROCHE weiterentwickelte CERA (Continous Ery­thro­­poie­sis Re­ceptor Activator). Auch CERA ist genauso wie EPO zur Be­hand­lung von Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz oder Chemothe­ra­pie bei Krebspatienten gedacht.

Leistungssteigerung vs. Nebenwirkungen

Als Neben­wirkungen des rhEPO-Einsatzes ist bspw. die erhöhte Viskosität des Blutes durch den Anstieg der roten Blutkörperchen, was wiederum zu einer er­höhten Gefahr der Throm­bose­bildung führen kann, anzuführen. In den Blut­ge­fäßen kann es zum sogenannten ‚Sludge-Phä­­nomen’ kommen. Das ‚Sludge-Phä­nomen’ ist eine Störung der Mikro­zir­kulation, die als re­versible Aggretation von Erythrozyten eine deutliche Strömungs­verlang­sa­mung des Blutes be­wirkt und zu einer Minderversorgung des Gewebes mit Sauer­stoff führen kann. Demnach kann man die Anzahl der Erythrozyten nicht uneingeschränkt ansteigen lassen, da es fak­tisch zur Blutverklumpung käme, was die Transportkapazität des Her­zens ein­schrän­ken würde. Anfang der 1990er Jahre wurden verstärkt Aus­dauer­sportler und allen voran Radsportler auf rhEPO aufmerksam, da es auf­grund seiner z.T. massiven Auswirkungen auf die Sauer­stoff­­­­speiche­rungs- und –trans­port­kapazität eine leistungssteigernde Wirkung in Sportarten ver­­­­ant­­wortet, die vom aeroben Stoffwechsel profitieren. Das IOC reagierte auf die große An­zahl nach­haltiger Ver­­dachtsmomente des Mißbrauchs von rhEPO und nahm das Me­dikament in die Liste der ver­­­bo­tenen Substanzen auf.

Nachweis von rhEPO

Bis zum Jahr 2000 war im Zusammenhang des analytischen Nachweises der rh­EPO-Anwen­dung die Problematik zu beobachten, daß vom Organismus pro­du­zier­tes EPO nicht vom künst­­lichen rhEPO zu unterscheiden war. Da ein un­zwei­felhafter Nachweis von rhEPO dem­nach un­­­­mög­­lich war, mußten phy­sio­lo­gische Blutparameter kontrolliert werden, welche sich nach der rhEPO-Appli­ka­tion verändern. So läßt sich nach der rhEPO-Anwendung nicht nur ein Anstieg des Hä­ma­to­krits und der Hämoglobinkonzentration, sondern auch des Reti­cu­lo­zy­­ten-Häma­to­krits und natürlich auch der Gesamtkonzentration von Ery­thro­poie­­tin im Blut nach­weisen. In diesem Zusammenhang wird v.a. das Häma­to­krit als Indikator für die un­er­laubte rh­EPO-Applikation herangezogen. Das Häma­­to­krit stellt zunächst den Anteil der zellu­lären Bestandteile am Blut­volu­men dar und dient damit als Maß für die Zäh­flüssigkeit des Blutes (Viskosität).

Wie schon dargestellt, bewirkt das rhEPO einen Anstieg der Vis­ko­si­tät des Blu­tes; daher spricht ein hoher Hämatokritwert, der Aufschluß über den Ery­thro­zyten­­­ge­halt gibt, unzweifelhaft für einen hohen Erythrozyten-Anteil (Poly­glo­bulie) oder aber einen Flüssigkeitsmangel. Der Hämatokritwert kann dabei durch Abzentrifugieren der Blutzellen und Bestimmung des Anteils der Blut­körperchen in % auf einfache Weise be­stimmt werden. Hinsichtlich des Hä­ma­to­krits wird vom Internationalen Radsportverband Union Cycliste Inter­nationale (UCI) ein maximal erlaubter Grenzwert von 50% angesetzt. Höhere Hämato­krit­werte führen, solange keine Ausnahmeerlaubnis vorhanden ist, zum Aus­schluß des Radfahrers vom Wettkampf und müssen als Indiz für die Anwendung von rhEPO betrachtet werden. Allerdings haben sämt­liche indirek­ten Nach­weis­metho­den den grundsätzlichen Nachteil, daß die applizierte Sub­stanz nicht als sol­­che nachgewiesen wird. Danach enthält die Quantifizie­rung in­direkter Para­meter und die komparative Analyse mit Normalwerten das Risiko, daß ver­­ein­zelt von dieser Norm abweichende Werte auftreten können, die aber andere phy­sio­­­lo­gische Ursachen haben (falsch positiver Befund). Aus diesem Grund kann ein Häma­to­kritwert von über 50% daher nicht grundsätzlich als Nach­weis des Dopings mit rhEPO angesehen werden. Auch der ge­nau anders­gelagerte Fall, daß sämtliche Blutparameter trotz der EPO-Applikation inner­halb der Norm­be­reichs angesiedelt sind, wäre denkbar (falsch negativer Be­fund). Auf­grund der grund­­sätzlichen Nachteile in­direk­ter Nach­weis­metho­den war es nö­­­tig, ein Ver­fahren zu fin­den, mittels dessen das endo­ge­ne rhEPO unter­schie­den wer­den kann. Im Jahr 2000 stellte dann Francoise Lasne aus Frank­reich ein direktes Nach­­weis­verfahren von rhEPO vor, das auf der isolektrischen Fo­kus­­sie­rung von Urinkonzentraten basiert.